Признаки хромосомной патологии. Хромосомные болезни

(45 хромосом) и триплоидия (69 хромосом).

Лишняя или недостающая хромосома бывает материнской или отцовской по происхождению, а ошибка расхождения хромосом может произойти в половых клетках, оплодотворенной яйцеклетке или на ранней стадии развития эмбриона. При самопроизвольных абортах выявляют трисомию по всем хромосомам, кроме 1-й , чаще всего - по 16-й хромосоме . При трисомии лишняя хромосома обычно передается от матери, причем риск возрастает с возрастом женщины. Частая причина триплоидии - диспермия (оплодотворение яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Изредка обнаруживают другие аутосомные трисомий, например по 8-й хромосоме , обычно связанные с мозаицизмом - присутствием в организме генетически различных популяций клеток.

Летальность может быть вызвана гемизиготностью по жизненно важному гену или генам, которые в норме присутствуют в двойной дозе (второй ген расположен на Y-хромосоме у мужчин или в неинактивированном участке Х-хромосомы у женщин, например в псевдоаутосомном районе). Изредка больные с кариотипом 45,X выживают, возможно, благодаря скрытому мозаицизму, при котором нормальные клетки имеются лишь в некоторых тканях и поэтому остаются невыявленными. При моносомии по Х-хромосоме отсутствует либо Y-хромосома, либо отцовская или материнская Х-хромосома. Часто вторая половая хромосома не полностью отсутствует, а представляет собой Y- или Х-хромосому, измененную в результате аберрации. У новорожденных с моносомией по Х-хромосоме нередок мозаицизм, при котором в немоносомных клетках кариотип либо нормальный ( 46,XY или 46,XX), либо включает измененную вторую половую хромосому.

Аутосомные трисомии, трисомия 47,XXY и моносомия 45,X вызывают характерные и хорошо известные изменения фенотипа, поэтому их диагностика относительно проста. Проявления кариотипов 47,XYY и 47,XXX менее выражены, и часть больных с этими кариотипами остается невыявленной. При мозаицизме человек может выглядеть полностью здоровым.

Механизмы, ответственные за изменение числа хромосом, не установлены, но таких механизмов может быть много.

При трисомий по 21-й хромосоме лишняя хромосома в 95% случаях бывает материнской. Она обычно появляется в результате нерасхождения в первом делении мейоза. Риск трисомий по 21 , , 13-й и трисомий по половым хромосомам зависит от возраста матери. Более трети детей с трисомией по 21-й хромосоме родились у женщин старше 35 лет, хотя в этой группе рождается примерно 10% всех детей. Если женщина рожает ребенка в 21-23 года, риск трисомий по 21-й хромосоме составляет 0,05-0,07%, в 35 лет - 0,3%, в 40 - 1,0% и в 45 - 3,4%. После рождения ребенка с трисомией по 21-й хромосоме у женщины в возрасте до 35 лет риск трисомий при последующих беременностях составляет 1%.

Поскольку при моносомии по половым хромосомам часто наблюдается мозаицизм и клетки с кариотипом 45,X соседствуют с нормальными клетками и с клетками, в которых вторая половая хромосома (X или Y) изменена, предполагают, что моносомия по Х-хромосоме обусловлена разрывом хромосомы, происходящим на стадии зиготы или в самом начале развития эмбриона (а не в мейозе, как при трисомии), и лишь затем происходит частичная или полная потеря этой хромосомы.

Хромосомные болезни

Особую группу заболеваний, связанных со структурными изменениями в генетическом материалеʼʼ составляют хромосомные болезни, условно относящиеся к категории наследственных. Дело в том, что в подавляющем большинстве случаев хромосомные болезни не передаются потомству, поскольку их носители чаще всœего бывают бесплодными.

Хромосомные болезни обусловлены геномнымиили хромосомными мутациями, произошедшими в гамете одного из родителœей, или в зиготе, сформированной гаметами с нормальным набором хромосом. В первом случае всœе клетки будущего ребенка будут содержать аномальный хромосомный набор (полная форма хромосомной болезни), во втором – развивается мозаичный организм, лишь часть клеток которого с аномальным набором хромосом (мозаичная форма болезни). Степень выраженности патологических признаков при мозаичной форме болезни слабее, нежели при полной.

Фенотипическую основу хромосомных болезней составляют нарушения раннего эмбриогенеза, вследствие чего болезнь всœегда характеризуется множественными пороками развития.

Частота хромосомных нарушений достаточно высока: из каждой 1000 живорожденных младенцев 3-4 имеют хромосомные болезни, у мертворожденных детей они составляют 6%; дисбалансом хромосом обусловлено около 40% спонтанных абортов (Н.П.Бочков, 1984). Количество вариантов хромосомных болезней не столь велико, как можно было бы ожидать теоретически. Дисбаланс, затрагивающий всœе пары хромосом, вызывает настолько значительные нарушения в организме, что они, как правило, оказываются несовместимыми с жизнью уже на ранних или более поздних этапах эмбриогенеза. Так, моноплоидия не обнаружена ни у новорожденных, ни у абортусов. Описаны редкие случаи триплаидии и тетраплоидии у абортусов и у живорожденных, которые, однако, погибали в первые дни жизни. Чаще встречаются изменения числа или структуры отдельных хромосом. Недостаток генетического материала вызывает более значительные дефекты, чем избыток. Полные моносомии, к примеру, по аутосомам практически не обнаружены. По-видимому такой дисбаланс вызывает летальный исход уже в гаметогенезе или на стадии зиготы и ранней бластулы.

Основа для развития хромосомных болезней, связанных с изменением числа хромосом формируется в гаметогенезе, во время первого или второго мейотических делœений или в период дробления оплодотворенной яйцеклетки, чаще всœего в результате нерасхождения хромосом. При этом одна из гамет вместо одинарного набора хромосом содержит крайне редко – диплоидный набор всœех хромосом, или 2 хромосомы какой-либо из пар хромосом, вторая гамета не содержит ни одной такой хромосомы. При оплодотворении аномальной яйцеклетки сперматозоидом с нормальным набором хромосом или нормальной яйцеклетки аномальным сперматозоидом, реже при сочетании двух гамет, содержащих измененное число хромосом, создают предпосылки для развития хромосомной болезни.

Вероятность такого рода нарушений, а, следовательно, и рождения детей с хромосомными болезнями, нарастает с возрастом родителœей, особенно матери. Так, частота нерасхождения 21-ой пары хромосом в 1-м мейотическом делœении составляет 80% всœех его случаев, из них в 66,2% – у матери и в 13,8% – у отца; суммарный риск иметь ребенка с трисомией по 13-ой, 18-ой, 21-ой хромосоме для женщины в возрасте 45 лет и старше в 60 раз выше риска для женщины 19-24 лет (Н.П. Бочков и др.
Размещено на реф.рф
1984).

Самой частой хромосомной болезнью является болезнь Дауна. Кариотип больных в 94% состоит из 47 хромосом за счёт трисомии по 21 хромосоме. Примерно в 4% случаев отмечается транслокация лишней 21-ой хромосомы в 14-ю или 22-ю, общее число хромосом равно 46. Болезнь характеризуется резкой задержкой и нарушением физического и психического развития ребенка. Такие дети низкорослы, поздно начинают ходить, говорить. Бросаются в глаза внешний вид ребенка (характерная форма головы со скошенным затылком, широкая, глубоко запавшая переносица, монголоидный разрез глаз, открытый рот, неправильный рост зубов, макроглоссия, мышечная гипотония с разболтанностью суставов, брахидактилия, особенно мизинца, поперечная складка на ладони и др.) и выраженная умственная отсталость, иногда до полной идиотии. Нарушения отмечаются во всœех системах и органах. Особенно часты пороки развития нервной (в 67%), сердечно-сосудистой (64,7%) системы. Как правило, изменены реакции гуморального и клеточного иммунитета͵ страдает система репарации поврежденной ДНК. С этим связана повышенная восприимчивость к инфекции, более высокий процент развития злокачественных новообразований, в особенности лейкозов. В большинстве случаев больные бесплодны. При этом, встречаются случаи рождения больной женщиной детей, часть из них страдают той же болезнью.

Второй по частоте (1:5000-7000 родов) патологией обусловленной изменением числа аутосом, является синдром Патау (трисомия 13). Синдром характеризуется тяжелыми пороками головного мозга и лица (дефекты строения костей мозгового и лицевого черепа, головного мозга, глаз; микроцефалия, расщелина верхней губы и неба), полидактилией (чаще – гексодактилия), дефектами перегородок сердца, незавешенным поворотом кишечника, поликистозом почек, пороками развития других органов. 90% детей родившихся с этой патологией, погибают в течение 1-го года жизни.

Третье место (1:7000 рождений) среди полисемии аутосом занимает трисомия 18 (синдром Эдвардса). Основные клинические проявления болезни: многочисленные пороки костной системы (патология строения лицевой части черепа: микрогнатия, эпикант, птоз, гипертелоризм) сердечно-сосудистой (дефекты межжелудочковой перегородки, пороки клапанов легочной артерии, аорты), гипоплазия ногтей, подковообразная почка, крипторхизм у мальчиков. 90% больных погибает на первом году жизни.

Намного чаще встречаются хромосомные болезни, связанные с нерасхождением половых хромосом. Известные варианты гоносомных полисомий приведены в таблице.

Типы гоносомных полисомий, обнаруженных у новорожденных

(по Н.П.Бочкову, А.Ф. Захарову, В.И.Иванову, 1984)

Как следует из таблицы, подавляющее число полисимий по половым хромосомам приходится на трисомии XXX, XXV, XVV.

При трисомии по Х-хромосоме (ʼʼсверхженщинаʼʼ) клинические признаки болезни нередко отсутствуют или минимальны. Болезнь диагносцируется по обнаружению вместо одного двух телœец Барра и по кариотипу 47,XXX. В других случаях у больных отмечается гипоплазия яичников, матки, бесплодие, различные степени умственной неполноценности. Увеличение в кариотипе числа Х-хромосом увеличивает проявление умственной отсталости. Такие женщины чаще, чем в общей популяции страдают шизофренией.

Варианты полисомий с участием У-хромосом более многочислены и многообразны. Наиболее частый из них – синдром Клайнфельтера – обусловлен увеличением общего числа хромосом до 47 за счёт Х-хромосомы. Больной мужчина (наличие У-хромосомы доминирует при любом количестве Х-хромосом) отличается высоким ростом, женским типом строения скелœета͵ инœертностью и умственной отсталостью. Генетический дисбаланс обычно начинает проявляться в период полового созревания, недоразвитием мужских половых признаков. Яички уменьшены в размерах, наблюдается аспермия или олигоспермия, часто гинœекомастия. Надежным диагностическим признаком синдрома служит обнаружение в клетках мужского организма полового хроматина. Синдром сверхклайн-фельтера (ХХХУ, два тельца Барра), характеризуется большей выраженностью названных признаков, умственная несостоятельность достигает степени идиотии.

Обладатель кариотипа 47, ХУУ – ʼʼсупер мужчинаʼʼ отличается импульсивным поведением с выраженными элементами агрессивности. Большое число таких индивидов выявляется среди заключенных.

Гоносомная моносомия встречается намного реже, чем полисомия, и ограничивается лишь моносомией Х (синдром Шерешевского-Тернера). Кариотип состоит из 45 хромосом, половой хроматин отсутствует. Больные (женщины) отличаются низким ростом, короткой шеей, шейными боковыми кожными складками. Характерны лимфатический отек стоп, слабое развитие половых признаков, отсутствие гонад, гипоплазия матки и фолопиевых труб, первичная аменорея. Такие женщины бесплодны. Умственная способность, как правило, не страдает.

Случаев моносомии У не выявлено. По-видимому отсутствие Х-хро-мосомы несовместимо с жизнью и особи типа ʼʼОУʼʼ гибнут на ранних этапах эмбриогенеза.

Хромосомные болезни, обусловленные структурными изменениями хромосом, встречаются реже и, как правило, приводят к более тяжелым последствиям: спонтанным абортам, недоношенности, мертворождению, ранней детской смертности.

Хромосомные болезни - понятие и виды. Классификация и особенности категории "Хромосомные болезни" 2014, 2015.